连发2篇！《柳叶刀》：超长效胰岛素，每周1次就能控糖，或将变革糖尿病治疗！
▎药明康德内容团队编辑
在2型糖尿病进展过程中，患者通常需要启动基础胰岛素治疗，随后还可能需要添加餐时胰岛素进行强化治疗，以达到并维持充分的血糖控制。然而，胰岛素治疗可能带来体重增加、低血糖风险、治疗方案复杂、注射频率高等问题，这会导致胰岛素强化治疗延迟或患者的治疗依从性降低。
胰岛素icodec是一种正在开发用于治疗糖尿病的新型基础胰岛素类似物。Icodec半衰期约为1周，可每周给药一次。近期，《柳叶刀》及其子刊连续发表了两项关于icodec治疗2型糖尿病的临床试验结果（试验代号为ONWARDS 4和ONWARDS 2）。ONWARDS 2试验我们已在上周发表的文章中进行了详述，本文带来的是关于ONWARDS 4的试验介绍。
ONWARDS 4研究结果显示，在长期接受基础-餐时胰岛素方案治疗控制不佳的2型糖尿病患者中，与每日一次甘精胰岛素U100相比，每周一次icodec治疗在血糖控制方面显示出相似的改善，基础胰岛素注射更少，餐时胰岛素剂量更低，且低血糖发生率未增加。这些发现表明，对于采用基础-餐时胰岛素方案的2型糖尿病患者来说，每周一次icodec是一种可行的治疗选择，标志着每周一次注射胰岛素进入临床实践，同时也预示糖尿病治疗的一个新时代的来临。
截图来源：参考资料[1]
ONWARDS 4是一项为期26周的3a期试验，纳入2021年5月14日~2021年10月29日来自9个国家（比利时、印度、意大利、日本、墨西哥、荷兰、罗马尼亚、俄罗斯和美国）80家研究中心共582例（占746例资格筛选者的78%）2型糖尿病成人患者，这些患者既往接受基础-餐时胰岛素（联合或不联合非胰岛素降糖药物）治疗但血糖控制不佳（糖化血红蛋白[HbA1c] 7.0%~10.0%）。
这些患者被按1：1比例随机分配接受每周一次icodec联合每日2次~4次门冬胰岛素（餐时胰岛素）治疗（icodec组）、或每日一次甘精胰岛素U100联合每日2次~4次的门冬胰岛素治疗（甘精U100组）。研究主要结局是HbA1c从基线到第26周的变化（非劣效性界限为0.3%）。研究次要结局包括空腹血糖（FPG）从基线到26周的变化，以及从22周到26周在目标血糖范围（70 mg/dL~180 mg/dL）的时间百分比。
两个治疗组的受试者基线人口统计数据、筛查时所接受的胰岛素类型和剂量以及降糖药物使用情况相似，不同之处在于icodec组的糖尿病持续时间更长，体重略高于甘精U100组。基线时，患者平均年龄为59.8岁，平均2型糖尿病病程为17.1年，平均HbA1c水平为8.3%，平均体重指数（BMI）为30.3 kg/m²。
在主要终点方面：
Icodec组的平均HbA1c从基线时的8.29%下降到第26周的7.14%。在甘精U100组中，平均HbA1c从8.31%下降到7.12%。从基线到第26周的HbA1c估计平均变化在icodec组为-1.16%，在甘精U100组为-1.18%，表明icodec非劣效于甘精胰岛素U100（估计治疗差异[ETD]为0.02%[95% CI -0.11%~0.15%]，P<0.0001）。
受试者在第26周HbA1c低于7%（血糖达标）的比例在不同治疗组之间没有差异（icodec组估计百分比为41%，甘精U100组为45%；估计比值比[EOR]：0.82[95% CI 0.58~1.17]，P=0.27）。
在次要终点方面：
两组的FPG水平从基线到第26周均有所下降，icodec组和甘精U100组FPG水平从基线到第26周的估计变化分别为-32 mg/dL和-29 mg/dL。从基线到第26周，FPG水平变化的组间差异无统计学意义（ETD -2.48 mg/dL[95% CI -10.59~5.63]，P=0.55）。
从第22周到第26周，血糖水平在目标范围70 mg/dL~180 mg/dL内的时间百分比在icodec组为66.9%（相当于每天约16小时3分钟），甘精U100组为66.4%（相当于每天约15小时56分钟）。血糖水平在目标范围内的时间百分比的组间差异无统计学意义（ETD 0.29%[95% CI -2.52%~3.09%]，P=0.84）。
血糖水平低于54 mg/dL（临床显著低血糖）的时间百分比在两组间没有显著差异，icodec组为0.7%（相当于每天约10分钟），甘精U100组为0.6%（相当于每天约9分钟）（ETR 1.20[0.91~1.58]，P=0.20）；血糖水平大于180 mg/dL（高血糖）的时间百分比也没有显著差异，icodec组为30.5%（相当于每天约7小时19分钟），甘精U100组为31.3%（相当于每天约7小时31分钟）（ETD -0.60%[-3.47%~2.28%]，P=0.68）。
胰岛素用量：
从第24周到第26周，icodec组的估计平均每周总胰岛素剂量低于甘精U100组（514 U vs. 559 U；ETR 0.92[95% CI 0.85~0.99]，P=0.034）。其中，icodec组的每周基础胰岛素剂量稍高（305 U vs. 279 U；ETR 1.09[95% CI 1.01~1.18]，P=0.029），但每周餐时胰岛素剂量更低（197 U vs. 255 U；ETR 0.77[95% CI 0.70~0.86]，P＜0.0001）。
对第24周~第26周按体重计算的胰岛素剂量的事后分析也显示，与甘精U100组相比，icodec组的估计平均每周总胰岛素剂量更低（6.0 U/kg vs. 6.7 U/kg；ETR 0.90[95% CI 0.84~0.97]，P=0.059）。依体重计算，icodec组的平均每周餐时胰岛素剂量也低于甘精U100组（2.3 U/kg vs. 3.1 U/kg；ETR 0.76[95% CI 0.69~0.84]，P<0.0001），但平均每周基础胰岛素剂量按体重计算的差异无统计学意义（3.6 U/kg vs. 3.3 U/kg；ETR 1.08[95% CI 1.00~1.16]，P=0.052）。
在观察到上述结果后，研究团队进一步分析了餐时胰岛素的注射次数和剂量。在第24周~26周，icodec组的平均每日门冬胰岛素注射次数为2.65（SD 0.63），低于甘精U100组的2.75（0.54）。Icodec组每次注射的平均门冬胰岛素剂量（11 U）低于甘精U100组（14 U）。
在安全性结局方面：
与基线相比，治疗组的平均体重增加没有差异（icodec组2.7 kg，甘精U100组2.2 kg；ETD 0.57 kg[95% CI -0.39~1.54]，P=0.24）。
Icodec组291例受试者中有171例（59%）发生不良事件，甘精U100组291例受试者中有167例（57%）发生不良事件。Icodec组291例受试者中22例（8%）报告了35起严重不良事件，甘精U100组291例受试者中25例（9%）报告了33起严重不良事件。总体而言，两组患者的2级和3级低血糖发生率相似。Icodec没有发现新的安全问题。
总的来说，在长期接受基础-餐时胰岛素方案的2型糖尿病患者中，与每日一次甘精U100相比，每周一次icodec在血糖控制方面显示出类似的改善，基础胰岛素注射更少，餐时胰岛素剂量更低，且低血糖发生率未增加。
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参考资料
[1] Mathieu C, et al., (2023). Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin glargine U100 in individuals with basal-bolus insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 4): a phase 3a, randomised, open-label, multicentre, treat-to-target, non-inferiority trial. Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(23)00520-2
[2] McCrimmon RJ. (2023). ONWARDS and upwards for basal insulin [published online ahead of print, 2023 May 5].Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(23)00825-5
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